Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈及

类风湿官能不应用更为重要令人满意铜奖回顾为我们显现了在过往的 2018 年之前所取得的更为重要令人满意，在这些文中之前，该不应用的主要专家描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项更为重要令人满意，简要了它们的针灸冲击，以及对当前和未来数据分析的冲击。

该铜奖回顾在线发表于风湿不应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击特异官能 IF：15.661）上，小编将带您领略类风湿官能不应用第一线令人满意的精彩内容。

1-高血压的卫生保健和化疗

2018 年，高血压头痛的化疗取得了重大令人满意，显现出了一种原先由护士积极支持的增高血浆皮质酰胺的管理者方法，并有证据说明别嘌呤酰胺显然比非布司他具备好处的心血管壁安全官能。

更为重要令人满意：

以护士为积极支持的护理人员可以改善高血压病患的治果，而且具备开发成本效益 1

非布司他在高血压和心血管壁结核病病患之前不应行事采用 2

IL-1β肽兰迪单抑止可以卫生保健高血压头痛而不改变血浆皮质酰胺水准 3

高血压的管理者建议

号码

录用意见

1

医疗卫生医护人员必需共享医疗卫生系统官能反馈，做好病患初等教育工作

医疗卫生医护人员采用类风湿官能学都会血浆皮质酰胺建议同步进行达标化疗，进而共享有效的高血压管理者

彻底解决病患对结核病的论点，并向他们共享有关高血压的官能质、原因、关联、后果和化疗方案的反馈

2

检验高血压的严重影响程度和中风

高血压的严重影响程度可以通过高血压大石的发挥作用或影像学上的侵蚀作用来检验

对高血压、高血压、慢官能肾脏结核病、心血管壁结核病、心血管结核病等共病不应同步进行筛查和适当化疗

3

设定血浆皮质酰胺浓度的目的

一般病患 6u2009mg/dl

高血压大石高血压、侵蚀作用官能高血压病患 5 mg/dl

4

开始降于皮质酰胺化疗

根据发挥作用的中风自由选择增高皮质酰胺化疗和算起化疗的副作用

采用别嘌呤酰胺作为之前路化疗

非布司他化疗同时发挥作用心血管壁结核病的病患必只能行事

保障病患对显然在开始增高皮质酰胺化疗期间频繁时有发生的高血压头痛有卫生保健措施，有卫生保健高血压头痛的先发制人

5

检测血浆皮质酰胺和溶液皮质酰胺化疗以达到目的

每月检测血浆皮质酰胺，直到达到目的

频繁的随访病患显然有助于执意化疗

保障降于皮质酰胺化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核细胞内是 RA 潜在的靶向化疗简而言之

长期以来细胞核细胞内一直是生质化学的第一线，但在过往的十年之前，我们逐渐察觉到细胞核生质能量学在调节病原体细胞核动态之外的重要官能。2018 年的抑止数据分析早就特别强调细胞核细胞内是类风湿肌肉炎的潜在化疗机理。

如何通过肠道来调控病变的呢？下面我们来看类风湿肌肉炎 (RA) 之前细胞核细胞内调节动物细胞和病原体细胞核的病变过程，如下图所示。己酱油趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑止 RA 肌肉成体细胞核的集滑凝胶细胞核的侵入官能。通过脱氧细胞因子 GPR91 吸收的脱氧作用作内皮细胞核的血管壁分解，通过低氧作用作特异官能 1α(HIF1α) 调节血管壁内皮生长特异官能 (VEGF) 分解。多核巨噬细胞核之前灭活酱油原嘌呤趋化因子 3β(GSK3β) 造成了酱油酵解和分解肝细胞提高，小分子分解提高，肝细胞凝胶电位提高，肝细胞系统官能凝胶的演化成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要令人满意：

成体细胞核的集滑凝胶细胞核超酱油酵解，表达大量己酱油趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，抑止其侵入遗传基因序列；切断 HK2 是一种原先化疗战略 1

通过脱氧细胞因子 GPR91 摄取的脱氧作用作内皮细胞核的血管壁分解遗传基因序列，通过低氧作用作特异官能 1α抑止血管壁内皮生长特异官能分泌，造成了迁移、侵入和血管壁转化成提高 2

在类风湿官能肌肉炎和冠状动脉结核病之前，酱油原嘌呤趋化因子 3β简而言之抑止也就是说内质网到肝细胞输送钙，巨噬细胞核的细胞内活动提高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病抑止之前微生质组成员的作用

系统官能红斑狼疮（SLE）是多器官自身病原体结核病的体现，它是由寄主防守简而言之的过度再造和对最前提的生命一组成员部分的病原体定位引起。在 2018 年，消化道病原体和候选病原体的动态障碍扩张成为 SLE 得病抑止之前最第一线的更为重要令人满意。

更为重要令人满意：

在狼疮易感动质模型和系统官能红斑狼疮 (SLE) 病患亚群之前，病原体从消化道重新分配到肝脏，显然驱动干扰素系统官能基因序列的表达和自身抑止体的造成了 1

对核酱油体 Ro60 的许多现代细菌共栖同义质同步进行病原体触发，可使易感有机体造成了生理自身病原体和结核病系统官能的自身病原体 2

与干燥综合征病患近似于，SLE 病患消化道病原体社都会官能受限制；比起之下，这四组成员病患的黏膜病原体一组成员有不大差异 3

下面是显然引起 SLE 得病的病毒性生质抑止下面：在健康许多人之前，消化道隔断完好，由多种质种一组成员的消化道病原体位处动态平衡状态。时有发生比起的系统官能红斑狼疮 (SLE) 显然与消化道病原体社都会官能受限制和消化道隔断损毁有关，从而造成了许多完全相同的病原体系统官能的病原体动态障碍。细菌重新分配到引流淋巴结和肝脏可造成了吡啶烃细胞因子 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 系统官能基因序列的表达提高以及自身抑止体的造成了。早期消化道定植演化成 B 细胞核库，并且有助于微生质群质种的平衡和对涉及自身病原体得病催化反应的人类自身抑止原的细菌直向同义质的敏感官能。渗透到于细菌直系同义质可以引致自身抑止体（例如核酱油双链 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 肽来优化化疗

Wnt 路径传导简而言之是目前用作肥胖症的合成细胞内治疗的目的。2018 年的数据分析揭示了更多关于内源官能操控 Wnt 系统官能路径传导的反馈，包括天然 Wnt 抑止抑止和原先合成细胞内路径闭环，可以用来借助当前化疗造成了的挑战。

更为重要令人满意：

内源官能 Wnt 肽在骨之前的降于至，这显然是抑止硬化抗原治疗的合成细胞内作用的网络服务期原因，也显然是抑止 Dickkopf 系统官能抗原 1 治疗的极少消炎的原因 1-2

Wnt1 路径闭环显然是一种原先低密度脂抗原细胞因子系统官能抗原 5 (LRP5) 独立的合成细胞内简而言之 3

在此之前忽视刚毛硫酸酰胺-1-磷酸酯是偶联特异官能，从前显然是抑止吸收化疗的机理 4

针对经典 Wnt 路径传导的治疗造成了的挑战有很多：针对低密度脂抗原细胞因子系统官能抗原 5 (LRP5) 抑止的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抑止硬化剂化疗的初始副作用虽然是合成细胞内的，但都会引致天然 Wnt 肽的降于至，并在后续并不相同副作用的化疗之前被扫描。随着时间的推移，这种降于至抑止了化疗的合成细胞内作用，造成了「化疗网络服务」。2018 年断定了包含 Wnt 路径转导和刚毛硫酸酰胺-1-磷酸酯路径简而言之在内的合成（或半合成）路径简而言之。这些简而言之确实受到天然 Wnt 肽降于至的限制已为不确切。攻占 Wnt 肽降于至的其他方法是切断多种肽或替换成无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-自由抑止 JAK 肽时代的到来

Janus 趋化因子（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞核特异官能靶向下游路径传导，可有效化疗自身病原体缺陷结核病和风湿官能结核病。从前早就研发出原先 JAK 肽，可以自由抑止抑止有机体 JAK 细胞核简而言之，握有更窄细胞核特异官能对光，但这些肽与现有药质比起如何？

更为重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 自由抑止肽，在银屑病肌肉炎的化疗之前非常大，且没有前所未见的安全官能问题 1

非甾体类抑止炎药在先的强直官能脊柱炎病患改用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期针灸试验证明自由抑止 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的理论上 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇